Als; Beyin, Beyin Sapı Ve Omurilikteki Motor Nöronların Ölümü Sonucu Ortaya Çıkan Ve Ölümcül Bir Felçle Sonuçlanan Nörodejeneratif Bir Hastalıktır. Hastalığın Oluşum Mekanizmasında Bozulmuş Protein Homeostazı, Rna Metabolizması, Mitokondri Hasarı, Oksidatif Strese Anormal Yanıt, Glutamat Aracılı Eksitotoksisite, Sitoskelet Dinamitlerinde Ve Aksonal Taşımadaki Bozukluklar Gibi Nedenler Bulunur.\R\Nmevcut Tedavilerde Fda Onaylı İki İlaç (Riluzole, Edaravone) Bulunmaktadır. Fakat Bu İki İlaç Hastalığa Net Çözüm Sağlayamamıştır. Gen Terapisi İse Net Çözüm Sağlayabilecek, Potansiyel Bir Tedavi Yöntemidir. Gen Terapisi; Gen Dizisi, Gen Transkripsiyonu Ve Mrna Translasyonu Seviyelerinde Mümkündür. Bu Zamana Kadar Yapılan Gen Terapisi Çalışmalarında, Als Hatalığı İçin Crıspr Sistemi Kullanılmıştır. Vektör Olarak İse Birçok İnsan Modellemesi Ya Da Hayvan Çalışmalarında Adeno İlişkili Virüsler (Aav) Kullanılmıştır.\R\Nson Zamanlarda Klasik Hedef İnhibisyonunun Ötesinde, Kmeraları (Protac'Lar) Hedefleyen Proteolize Dayanan Tedavi Şekli Ön Plandadır. Bu Yöntem İle İşlevi Modüle Etmek Yerine Protein Seviyelerini Kontrol Etmek İçin Küçük Moleküllü Protac'Lar Kullanılır. Protac'Lar İlgilenilen Belirli Bir Proteini (Poı) İnhibe Etmez; Proteine Bağlanarak, Hücre Ölümüne Neden Olmadan, Ubikuitin-Proteozom Sistemini (Ups) Kullanarak Degredasyonu İndükler. Protac'Lar Geleneksel Küçük Moleküllerle Hedeflenmesi Zor Proteinlere Karşı Terapötik Bir Yöntem Sunar. Bu Yöntem Tedavisi Olmayan Hastalıklarla İlişkilendirilen Proteinlere Karşı Yeni Tedavi Seçenekleri Geliştirmek İçin Kullanılır. \R\Nals Birçok Gen Mutasyonu İle İlişkili Bir Hastalıktır. Vakaların %90'I Spesifik Karaktere Sahip Kabul Edilir (Sals- Sporadik Als) Ve Kısmen Viral Enfeksiyonlardan Ve Ya Çevresel Faktörlerden Kaynaklanabilir, Kalan %10'U (Fals- Familial Als) Kalıtsal Bir Yapıya Sahiptir. Bu Hastalık Otozomal Dominant (Od), Otozomal Resesif Ya Da Epigenetik Faktörler Nedeniyle Oluşabilmektedir. En Çok Çalışılan Genler Tdp43, Sod1 (Od), Fus, C9Orf72, Ubiquilin, Ataxin-2, Optn Ve Bu Genlerin Proteinleridir. Bu Projede İse Tdp43, Sod1, Fus Genleri Ve Proteinleri Hedef Alınacaktır.\R\Nalzheimer Ve Als Hastalığının Ortak Etiyolojisi Olan Ubikuitin-Proteazom Sisteminin (Ups) Bozulması Sonucu Oluşan Protein Birikimi Alzheimer Hastalığında Kullanılan Stratejilerin Als Hastalığı İçin De Kullanılabileceğini Göstermektedir. Tau Degredasyonunu Hedef Alan Bir Alzheimer Çalışmasında Da Protac Yöntemi Kullanılmıştır. Protac Yönteminin Als Hastalığında Da Kullanılabileceği Teorisini Destekleyen, Birikmiş Tdp43 Proteinlerinin Degredasyonunu Sağlayan, Çalışmalar Gerçekleştirilmiştir Ve Olumlu Sonuçlar Alınmıştır.\R\Nbu Projede Crıspr Ve Protac Uygulamaları Kullanılarak Çift Yönlü Bir Tedavi Amaçlanmıştır Ve İlk Kez Bu İki Yöntem Als İçin Birlikte Kullanılacaktır. Daha Önce Yapılmış Çalışmalarda Tdp43 Protein Degredasyonu Protac Yöntemi İle Sağlanmıştır. Bu Verilerden Yola Çıkarak, Crıspr İle Yapılmış Gen Terapisi Projemizi Protac Yöntemi İle Desteklemeyi Hedefliyoruz. Bu Bütünsel Yaklaşım, Crıspr İle Gerçekleştirilen Gen Terapisi İle Mutasyonlu Geni Düzeltirken Aynı Zamanda Protac Yöntemi Aracılığıyla Mutasyonlu Gen Ürünü Olan Protein Birikimini Etkili Bir Şekilde Düzenlemeyi Mümkün Kılacaktır.\R\N(Talep Edilmesi Durumunda Referanslar Ulaştırılabilir.)
